John Rambo har trukket sig tilbage og lever et roligt liv i det nordlige Thailand. Da nogle kristne amerikanske missionærer beder ham eskortere dem ind i nabolandet Burma for at hjælpe det udsatte Karenfolk, afviser Rambo dem. Men da missionærerne bliver kidnappet af militære styrker, har Rambo ikke længere noget valg. Sammen med en kommandogruppe tager han lige ind i Burmas forræderiske jungle.

John Rambo har trukket sig tilbage og lever et roligt liv i det nordlige Thailand. Da nogle kristne amerikanske missionærer beder ham eskortere dem ind i nabolandet Burma for at hjælpe det udsatte Karenfolk, afviser Rambo dem. Men da missionærerne bliver kidnappet af militære styrker, har Rambo ikke længere noget valg. Sammen med en kommandogruppe tager han lige ind i Burmas forræderiske jungle.