Et år efter deres store modgange ved gallafesten, der blev udødeliggjort i American Pie, bliver gruppen genforenet til en uforglemmelig sommer. Strandhuset med det uskyldige ydre forvandles nu til den rene partycentral.

Etter sitt første studieår leier en gjeng gamle venner et hus ved Lake Michigan og sverger på å gjøre denne sommeren til den beste noensinne.

Det var sommeren 1999, da fire drenge forsøgte at miste deres mødom. I årerne der er gået, er Jim og Michelle blevet gift og Kevin og Vicky sagt farvel. Oz og Heather er vokset fra hinanden, og Finch længes stadig efter Stiflers mor. Nu samles de igen over en weekend, som vil afsløre, at meget har ændret sig og at lige så meget ikke har og at tid og afstand ikke kan brydes venskabets bånd.

Sommeren 1999 bestemte fire puslete gutter seg for å miste jomfrudommen. Siden den gang har Jim og Michelle giftet seg, mens Kevin og Vicky har splittet opp. Oz og Heather har vokst fra hverandre, og Finch lengter fortsatt etter Stiflers mor. Nå vender barndomsvennene hjem igjen for å mimre om – og la seg inspirere av – de hormonelle tenåringene fra fortiden.